中国科学家利用碱基编辑技术揭示组蛋白甲基化

  组蛋白的表观遗传修饰是表观遗传学的重要研究领域,在多种生物学过程中具有重要功能。目前组蛋白修饰的方法主要包括基于ChIP-seq的全基因组profiling、基因敲除组蛋白修饰酶、过表达组蛋白修饰位点突变体等方法,通过相关性分析研究位点特异性组蛋白修饰的功能。然而,表观遗传修饰酶往往能催化组蛋白或非组蛋白多个修饰位点,部分组蛋白修饰位点也可被多个酶催化,因此酶的功能和修饰的功能不能完全等同。同时,组蛋白有多个变体,由几个甚至十几个基因编码,传统或者CRISPR/Cas9介导的同源重组很难在多拷贝的组蛋白编码基因原位引入点突变【1,2】。因此,传统方法很难在体阐释位点特异性组蛋白修饰的功能。

  研究人员首先利用碱基编辑技术,在鼠源工具细胞筛选了适合突变组蛋白修饰位点突变的sgRNA,综合考虑序列同源性和位点修饰种类单一性的特点,最终锁定利用单个sgRNA突变H3R17位点,并成功将R17突变为H,显著下调H3R17的甲基化水平。之后,研究人员进行了受精卵显微注射(BE3+sgRNA),通过体外培养和移植并体内发育的方法,分析了H3R17H和CARM1提前终止胚胎的基因型和表型等,发现两种操作均会导致胚胎发育延迟和胚胎变小,从而确立了CARM1催化的H3R17甲基化对早期胚胎发育的重要性。同时转录组分析发现,Yap1及细胞周期相关信号通路在H3R17H突变胚胎中表现异常,而Yap1过表达能部分回复该发育异常表型,从而建立了CARM1/H3R17me/Yap1/Ccne2的调控通路。

  该文提示,三肖中特可利用碱基编辑工具实现对蛋白质翻译后修饰位点的高效点突变,从而研究翻译后修饰的功能,也可实现对组蛋白修饰的重编程。

  据悉,上海科技大学生命科学与技术学院博士研究生仰光、中科院神经科学研究所博士研究生周昌阳和中科院生物化学与细胞生物学研究所王然博士为本文的共同第一作者,上海科技大学黄行许、中科院神经科学研究所杨辉和广州大学乔云波为本文的通讯作者,该工作得到生化细胞所景乃禾教授的大力支持。

  温馨提示:广州大学生命科学学院精准基因编辑工程中心乔云波课题组,主要围绕表观遗传为科学问题,利用基因编辑技术和表观遗传修饰重编程技术,对表观遗传修饰进行深入研究,研究干细胞分化和癌症等过程中的表观遗传调控机制和治疗应用。目前以第一或者通讯作者(含共同)发表Cell Research (2018; 2012), Cell Reports (2019;2017), J Mol Cell Bio (2018), JBC (2015), Cell Discov (2015)等多篇学术论文。现因课题组发展需要,高薪诚聘:

  1.讲师或特聘副研1名:生物学或生物信息学等相关专业博士学位,在SCI期刊上发表IF5研究论文一篇及以上(生信专业可放宽要求),年薪28万起,提供配套科研启动经费和住房补贴。要求具有熟练的细胞培养技术和分子克隆技术。

  2.博士后1名:生物学、医学相关博士学位,世界各大港口在SCI期刊上发表论文一篇以上,年薪25万起,提供临时住房。要求具有熟练的细胞培养技术和分子克隆技术。

  3.技术员1名:生物学或相关专业硕士学位,具有一定的细胞培养和分子克隆基础。年薪10万起。航空航天科技

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